BAĞIMLILIK YAPMAYAN VE YAN ETKİSİ OLMAYAN OPİOİD AĞRI KESİCİ

Bağımlılık yapmayan ve yan etkisi olmayan opioid ağrı kesici

     Bilim adamları, bağımlılık yapmayan ve sınırlı yan etkileri olan bir opioid (vücutta morfin gibi etki gösteren kimyasal maddelerdir. Ana kullanım amaçları analjezi'dir. Bu ajanlar merkezi sinir sistemindeki ve gastrointestinal sistemdeki opioid reseptörlerine bağlanarak etki gösterirler. Bu bağlanma sonucu hem istenen hem de istenmeyen etkiler oluşur.) tabanlı ağrı kesici geliştirirlerse ne olur?

     Bu, USC Michelson Convergent Bioscience Merkezi'nde üst düzey araştırmacıların katkılarını içeren uluslararası bir bilim adamları ekibinin yeni bulgularına dayanarak mümkün olabilir.

     Uluslararası ekip, insan beyin hücrelerinin yüzeyinde faaliyette bulunan kappa opioid reseptörünün kristal yapısını elde etti. Araştırmacılar ayrıca önemli bir keşif daha yaptı: Mevcut opioidlerin aksine sadece kappa opioid reseptörünü aktive eden yeni bir opioid temelli bileşik, bağımlılık riski taşımayan bir ağrı kesici geliştirebileceği ve dolayısıyla ona eşlik eden yıkıcı sonuçlar ve yan etkilerden hiçbirinin olmayacağı düşünülmektedir.

     Bulgular 4 Ocak'ta Cell dergisinde yayınlandı. Bunlar, USC Michelson Center bilim adamlarının, opioid bağımlılığı da dâhil olmak üzere çığır açan araştırmalar yapmak için çok disiplinli bir dizi uzmanla nasıl işbirliği yaptığının bir örneğidir.

     Bilim adamlarının uyuşturucu araştırması ve geliştirmesinde karşı karşıya kaldıkları zorluk şu şekildedir: yan etkileri en aza indirirken ağrıyı azaltmak için yeni alternatifler geliştirmek. Ulusal Sağlık Enstitülerine göre, her 10 Amerikalıdan 1 ‘i kronik ağrı çekmektedir. Aynı zamanda milyonlarca Amerikalı opioid bağımlısıdır.

     Beyin zarının yüzeyinde bulunan G proteini (G proteinleri, guanin nükleotid bağlama proteinleri olarak da bilinirler, hücreler içinde moleküler anahtarlar olarak işlev gören ve hücrenin dışındaki çeşitli uyaranlardan sinyalleri içe aktaran bir ailenin proteinleridir. Faaliyetleri, guanozin trifosfata (GTP) guanozin difosfata (GSYİH) bağlanma ve hidrolize etme yeteneklerini kontrol eden faktörler tarafından düzenlenir. GTP'ye bağlı olduklarında 'açık' durumdadırlar ve GSYİH'ya bağlı olduklarında 'kapalı' olurlar. G proteinleri, GTPazlar adı verilen daha büyük enzim grubuna aittir.) ile birleşmiş reseptörler, hücrelerle iletişimin kapılarını kapatan maddelerdir ve bu nedenle çoğu tıpçının hedefi haline gelmiştir. Ağrı çözümü, hastalık ve diğer koşullar, reseptörlerin aktif olmadığı ve aktif oldukları zaman, bir ilaç bileşiği ile etkileşerek yapılarını anlama ile başlar.

     Tipik olarak, bilim insanları, proteinleri, daha sonra X-ışınlarına maruz bırakan bir kristal kafese zorlayarak reseptörlerin yapısını belirlediler. Esasen, bir ilâç bileşiği ile etkileşime girmediğinde ve alakalı olduğunda reseptörün doğru bir modelini elde etmeyi amaçlamaktadırlar.

     Bununla birlikte, bu G proteine bağlı reseptörler, geleneksel X-ışını kristalografisi (X-ışını kristalografisi, bir kristalin atomik ve molekül yapısını tanımlamak için kullanılan bir araçtır; kristalin atomlar, birçok belirli yönde kırılmak üzere bir dizi röntgen ışını meydana getirir. Bu kırılmış kirişlerin açılarını ve yoğunluklarını ölçerek, bir kristalograf, kristal içindeki elektron yoğunluğunun üç boyutlu resmi.) ile stabilize bir durumda yakalamak zor. Bu reseptörler son derece dinamik ve kırılgan hareket ediyorlar. Bu yüzden Stevens, Cherezov ve Katritch, bu özel sınıf proteinler için daha kesin kristalografiye yol açan bazı atılım teknikleri geliştirdiler.

     Hücresel seviyede, yaptıkları çalışmalar reseptörleri ve davranışlarını daha iyi anlamamıza yol açtı. Bütüncül bir perspektiften bakıldığında, araştırmaları insanların uyuşturucuya nasıl tepki verdiklerini açıklıyor. Ayrıca, istenmeyen yan etkileri az olan hastalıkları ve koşulları ele alacak öncüllerinden daha kesin bir şekilde hedeflenmiş yeni bir tedavi dalgası için temel oluşturmuştur .

     Stevens moleküler bir biyolog ve kimyager, G proteinine bağlı reseptörlerin yapılarını çözmede öncü olarak görev üstlendi. Yapısal biyolojide "yüksek verimli kristalografi" olarak bilinen, milyonlarca testi gerçekleştirmek için robotik, veri işleme ve yönetim yazılımının yanı sıra sıvı işleme cihazları ve dedektörleri kullanan bir deney yöntemi geliştirdi.

     Cherezov, G proteinine bağlı reseptörler gibi kaprisli zar proteinlerini iyi davranan kristaller haline getirmenin yeni yollarını geliştiren yapısal bir biyologdur. Özel bir "kübik faz" oluşturmak için hücre zarlarında bulunan lipidleri kullandı.

     Cherezov'a göre, Lipidik Kübik Faz teknolojisi, daha önce kappa opioid reseptörü yapısı aktif olmayan haliyle çözülen GPCR'lerin çoğuna başarıyla uygulandı. İstikrar sağlayan bir nano gövde ekleyerek, araştırmacılar yapıyı tamamen aktif bir durumda yakalayabildiklerini söyledi.

     Biyofizikçi ve hesaplamalı bir biyolog olan Katritch, reseptörleri aktive eden veya etkisizleştiren ligandlarla reseptör etkileşimlerinin bilgisayar modellerini geliştirmiştir. Bu, bilim adamlarının daha fazla test için en faydalı terapötik özelliklere sahip molekülleri seçebilmeleri için sanal bir laboratuarda (bilgisayarında) milyonlarca ligandla reseptör etkileşimlerini hızlı bir şekilde test etmelerini sağlar.

     Kappa opioid reseptörü söz konusu olduğunda, yaptığı bilgisayar analizleri, bilim insanlarının ligandların (reseptörlere bağlanan hücre dışında bir bileşik.) kimyasını değiştirmelerini sağladı, böylece sonunda sadece kappa opioid reseptörünü etkileyen ligandlar geliştirildi.

     Günümüzde çoğu opioid, beyin hücrelerinin zarı üzerindeki birkaç opioid reseptörüne bağlanmaktadır ve bu durum dezavantajlarına sahiptir. Ağrı hafifletir, bulantıdan uyuşma, kabızlık, anksiyete, şiddetli bağımlılık, halüsinasyonlar ve hatta solunum depresyonu ile ölüm gibi çeşitli yan etkilere neden olurlar.

     Bu çalışmada, bilgisayar modelleri, diğer reseptörleri etkilemeksizin ligand ve kappa opioid reseptörü arasında en güçlü bağ oluşturacak formülasyonları ortaya koymuştur. Katritch son araştırmanın büyük bir ilaç atılımının yolunu açabileceğini söyledi.

     Katritch, "İnaktif kappa opioid reseptörünün yapısını, yeni bir ağrı kesici için potansiyel aday keşfetmek için oldukça kullanışlı bulduk." Dedi. "Şimdi aktif reseptör yapısı ile, hastalar için yıkıcı yan etkileri olmayan ve opioid bağımlılığının topluma yüklediği yükü azaltacak yeni ağrı ilaçları türleri tasarlamak için bir şablonumuz var "dedi.

     

Kaynak: University of Southern California

Çeviri: Celal DEMİRTAŞ

Tarih: 09.01.2018